Castagnoli hizo su debut profesional el 24 de diciembre de 2000 en la ciudad de Essen, Alemania, con la empresa Westside Extreme Wrestling.
En 2003 conoció a Chris Hero y a Mike Quackenbush, quienes lo invitaron a trabajar a la empresa Chikara en Estados Unidos. En 2004 obtuvo su residencia legal y comenzó a luchar con Ring of Honor.
Luchó también en Pro Wrestling Guerrilla (PWG), Combat Zone Wrestling (CZW) y en empresas independientes de México.
En 2011 firmó con WWE, empezando a trabajar en Florida Championship Wrestling con el nombre de Antonio Cesaro.
El 20 de abril de 2012, hizo su debut en SmackDown apareciendo en un segmento tras bambalinas.
El 19 de agosto, en el preshow de SummerSlam 2012, obtuvo el Campeonato de los Estados Unidos tras vencer a Santino Marella.
De mayo a agosto de 2013, Cesaro tuvo una rivalidad con Sami Zayn en NXT. De regreso al elenco principal, formó la dupla Real Americans al lado de Jack Swagger.
En WrestleMania XXX, fue el ganador de la batalla campal en memoria a André el Gigante.
En Fastlane 2015, junto a Tyson Kidd obtuvo el Campeonato Mundial de Parejas WWE tras derrotar a los Uso.
En 2016, formó la pareja The Bar, al lado de Sheamus, en la que fue una de sus etapas más exitosas en WWE.
El 24 de febrero de 2022, el contrato de Cesaro con WWE expiró, así que abandonó la empresa después de 11 años.
El 26 de junio de 2022, retomando su nombre real de Claudio Castagnoli, debutó en AEW, venciendo a Zack Sabre Jr. en el PPV AEWxNJPW: Forbidden Door.
El 23 de agosto se convirtió en Campeon Mundial de Peso Completo ROH al vencer a Jonathan Gresham en el PPV ROH: Death Before Dishonor.